小分子ISR抑制剂有望使大脑复活

2021-01-07 10:33   来源: 互联网    阅读次数:3022

衰老是所有生物不可避免的过程。随着预期寿命的延长,与年龄相关的认知能力下降是一个新兴的全球性问题。衰老过程中错误折叠蛋白的积累导致整合应激反应(ISR)的慢性激活,这是一个进化上保守的蛋白质稳态过程,由内质网应激激活。类药物小分子ISR抑制剂(isrib)已被证明能有效地治疗脑外伤引起的行为和认知障碍。类似的方法是否也能减少与年龄相关的认知障碍,目前尚不清楚。


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在一项新的研究中,Karen krukowski等人扩大了isrib的范围:在临床前的小鼠衰老模型中,利用它来快速逆转空间记忆缺陷和改善工作记忆。通过每天三次注射isrib,老年小鼠在桡臂水迷宫中的表现更好。经过18天的isrib治疗后,这些老年小鼠在延迟匹配到位置范式方面也表现出更好的认知能力。在对照组的年轻小鼠中未观察到这些作用,表明isrib诱导的改善是年龄依赖性的。


在细胞水平上,全细胞膜片钳技术显示isrib可以恢复神经元固有的电生理特性,恢复共焦成像测量的脊髓密度。对isrib治疗小鼠海马的定量PCR分析显示,IFN相关的炎症分子和T细胞标记物的浓度降低到与年轻小鼠相似的水平。


这些结果表明,老年人的大脑可能仍然维持着基本的认知能力,但可能陷入细胞应激的恶性循环。基于ISR的药物弱化是很有前途的策略,它可以打破恶性循环,恢复随着时间的推移而削弱的认知能力。


然而,这些由isrib介导的神经和免疫效应仅在雄性小鼠中进行了测试。还需要进一步的研究,看看这些效应是否能在雌性小鼠身上恢复。重要的是,isrib能否在生理上与人类更为相似的大型动物身上产生类似的效果还有待观察。

责任编辑:无量渡口
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